Kanapių farmacinis potencialas vis dar neįvertintas dėl dviejų priežasčių. Pirma, beveik visa dabartinė medicininių kanapių rinka remiasi vos dviem molekulėmis. Antra, žiedų dozavimas dar nepasiekė farmacinio tikslumo. Jungtinėje Karalystėje padėtį papildomai apsunkina 45 metų teisinė pertrauka, palikusi didelę spragą gydytojų išsilavinime. Tokią poziciją išsako James Duckenfield, britų medicininių kanapių augintojos Glass Pharms® generalinis direktorius.
Kodėl tai svarbu? Tęstinis ir nuoseklus paciento gydymas priklauso nuo to, ar gydytojas pasitiki skiriama doze. Dabartinė rinka, kad ir kokia įvairi, parodo tik tai, ką iki šiol išmokome patikimai išauginti, ištirti ir paskirti. Augalo ribų ji neparodo.
Ilga pertrauka, palikusi spragą medicinoje
Jungtinėje Karalystėje kanapių tinktūras teisėtai skirti buvo galima iki 1973 m. Po to prasidėjo 45 metų pertrauka: kanapėmis pagrįsti vaistai į legalų skyrimą sugrįžo tik 2018 m. lapkritį. Per tą laiką susidarė didelė klinikinio išsilavinimo spraga. Reguliavimas iki šiol sunkiai spėja su įstatymu, kurį turėtų įgyvendinti.
Paradoksas tas, kad mokslas vietoje nestovėjo. 1988 m. buvo aprašyta pirmoji specifinė kanabinoidų receptorių jungimosi vieta, o 1990 m. klonuotas CB1 receptorius. Per kitą dešimtmetį atrasti anandamidas ir 2-AG, t. y. paties organizmo gaminami kanabinoidai, taip pat CB2 receptorius. Taip išryškėjo visa endokanabinoidinė sistema. Endokanabinoidinė sistema – tai organizmo signalinių molekulių, receptorių ir fermentų tinklas, dalyvaujantis reguliuojant skausmą, apetitą, nuotaiką, imunitetą ir daugelį kitų procesų. 2000-aisiais didžiosios farmacijos bendrovės jau aktyviai kūrė vaistus, veikiančius šią sistemą.
Vis dėlto praėjus beveik keturiems dešimtmečiams endokanabinoidinė sistema įtraukta į medicinos studijų programą tik viename JK universitete. Gydytojas, niekada nesimokęs apie sistemą, per kurią veikia vaistas, natūraliai jį skiria atsargiai. Tai ne kaltinimas. Tai priežastis, kodėl švietimas tampa viena svarbiausių grandžių visoje kanapių medicinos grandinėje.
Kanapių žiedas – ne dviejų molekulių vaistas
Šiandien JK pacientams ir gydytojams prieinama plati medicininių kanapių produktų paletė: kultivarai, aliejai, valgomieji produktai, kapsulės, garinimo kasetės. Kultivaras – tai tikslingai atrinkta ir pastoviai dauginama augalo veislė su apibrėžtomis savybėmis. 2018 m. tokią pasiūlą buvo sunku net įsivaizduoti.
Tačiau beveik visos skiriamos formos remiasi dviem molekulėmis. THC (tetrahidrokanabinolis) yra pagrindinis psichoaktyvusis kanapių junginys. CBD (kanabidiolis) nėra psichoaktyvus ir tiriamas dėl priešuždegiminio bei raminamojo poveikio. Abu jie priklauso kanabinoidams, t. y. augalo gaminamiems junginiams, sąveikaujantiems su endokanabinoidine sistema. „Pagrindiniais“ jie vadinami todėl, kad augalas jų pagamina daugiausia ir jie ištirti geriausiai.
Tačiau žiedas yra sudėtinga botaninė medžiaga. Jame yra daugiau kaip 100 kanabinoidų, taip pat terpenų ir flavonoidų. Terpenai – aromatiniai junginiai, lemiantys kvapą ir skonį, nuo citrusinio gaivumo iki sodraus pušų ar žemiško tono. Flavonoidai – augalų pigmentai, pasižymintys antioksidacinėmis savybėmis. Daugelis šių junginių mokslui žinomi dešimtmečius, tačiau jų atskiras ir bendras farmacinis potencialas išplėtotas gerokai menkiau.
Mes, augintojai, tai jaučiame kiekvieno derliaus metu. Du augalai su tuo pačiu THC procentu gali kvepėti ir veikti visiškai skirtingai.
CBG ir THCV: kliūtis – tiekimas, o ne mokslas
Kanabigerolis (CBG) – kanabinoidas, kurio rūgštinė forma (CBGA) augale yra THC ir CBD pirmtakas. Todėl subrendusiuose žieduose CBG paprastai lieka labai nedaug. Tetrahidrokanabivarinas (THCV) – struktūrinis THC giminaitis, tiriamas dėl galimo poveikio apetitui ir medžiagų apykaitai. Abu jie priskiriami mažiesiems kanabinoidams, t. y. junginiams, kurių augale natūraliai susidaro gerokai mažiau nei THC ar CBD. Abu sulaukia realaus mokslinio susidomėjimo.
Nė vienas iš jų nėra egzotiškas, abu žinomi jau dešimtmečius. Kodėl tuomet nuo 2018 m. jie nebuvo plačiai skiriami? Atsakymas paprastas: išauginti augalą, kuris mažąjį kanabinoidą patikimai išreikštų partija po partijos, reikia daug laiko ir darbo. Kai atsiranda naujų tyrimų, iškart kyla ir tiekimo problema.
Glass Pharms, auginanti Viltšyre, šią problemą sprendžia praktiškai. Jos CBG turtingas kultivaras tinkamiems pacientams prieinamas jau daugiau kaip dvejus metus. THCV turtingas medicininis žiedas jau beveik paruoštas rinkai.
Išvada aiški: dabartinis vaistų sąrašas, vadinamasis formuliaras, viso augalo potencialo neatspindi. Jį diktuoja tai, ką tiekimo grandinė iki šiol sugebėjo pateikti, ir tai, ką besivystantys tyrimai spėjo įrodyti. Genetika ir selekcija čia yra ne šalutinis dalykas, o pamatas.
Pasitikėjimas gydymu prasideda nuo tikslios dozės
Pasak Duckenfieldo, tiek paciento, tiek gydytojo pasitikėjimas auga kartu su dviem veiksniais: švietimu ir kontrole.
Gydytojas turi suprasti skiriamą preparatą ir pasitikėti, kad šis iš tiesų suteikia tinkamą dozę. Tik tada gydymą galima titruoti ir peržiūrėti taip pat, kaip ir vartojant bet kurį kitą vaistą. Titravimas – tai laipsniškas dozės koregavimas, kol pasiekiamas optimalus poveikis su kuo mažiau šalutinių reiškinių. Jei pati dozė svyruoja, titravimas praranda prasmę.
Pacientams reikia tokio pat užtikrinimo, ir daugiausia jie jo tikisi iš juos gydančio specialisto. Žmogus, gyvenantis su lėtine liga, turi žinoti, kad tai, kas padėjo praėjusį mėnesį, šį mėnesį veiks lygiai taip pat. O jei savijauta pasikeitė, tai turi būti signalas apie ligą, o ne apie vaisto svyravimus.
Būtent čia žiedas išsiskiria iš kitų formų. Gydytojai įpratę skirti miligramais ar mikrogramais ir pasikliauti vartojimo būdais, kurių farmakologija gerai ištirta. Tabletė turi apibrėžtą sudėtį, injekcija – tikslų tūrį. Kanapių žiedas kol kas taip neveikia. Ne todėl, kad jis prastas, o todėl, kad tai natūralus produktas su natūraliais svyravimais, kuriuos dar reikia suvaldyti.
Kiek iš tiesų svyruoja kanapių žiedo dozė
Šiuo metu JK leidžiama žiedo tolerancija yra ±10 % nuo etiketėje nurodyto kiekio. Vadinasi, kultivaras, pažymėtas kaip turintis 25 % THC, tyrimuose teisėtai gali rodyti nuo 22,5 % iki 27,5 % THC.
Be to, kiekvieną dozę pacientas pasveria pats. Jei paskirta 0,2 g, o svėrimo tolerancija tokia pati (10 %), faktiškai suvartojama nuo 0,18 g iki 0,22 g. Šie du kintamieji sumuojasi:
| Scenarijus | THC kiekis žiede | Pasverta žiedo masė | Faktinė THC dozė |
|---|---|---|---|
| Apatinė abiejų ribų reikšmė | 22,5 % | 0,18 g | 40,5 mg |
| Numatyta dozė | 25 % | 0,20 g | 50 mg |
| Viršutinė abiejų ribų reikšmė | 27,5 % | 0,22 g | 60,5 mg |
Taigi pacientas, tikėdamasis gauti 50 mg THC, gali suvartoti ir 60,5 mg, ir vos 40,5 mg. Tai maždaug 20 % svyravimas į abi puses nuo numatytos dozės. O juk dar neįvertinta paciento fiziologija, naudojamas prietaisas ir vartojimo technika. Gydytojui, įpratusiam prie miligramo tikslumo, tai rimtas iššūkis.
Kaip mažinama augalo variacija
Dalis svyravimų kyla iš pačios medžiagos prigimties: du augalai niekada nebūna visiškai identiški. Didelė Glass Pharms darbo ir investicijų dalis skirta šiai variacijai sumažinti.
Genetika
Augalai auginami ne iš sėklų, o iš kruopščiai atrinktų audinių kultūros klonų. Audinių kultūra – tai metodas, kai augalas dauginamas iš mažo audinio gabalėlio sterilioje laboratorinėje terpėje ir taip gaunamos genetiškai identiškos kopijas. Šitaip išvengiama genetinio dreifo, būdingo iš sėklų auginamiems augalams, o kiekvienas partijos augalas pradeda augti turėdamas identišką genetiką.
Mes, augintojai, gerai žinome, kad net geriausia sėklų pakuotė gali nustebinti. Ankstyvųjų tyrimų metu Glass Pharms iš vienos, neva vienalytės, patikimo tiekėjo pakuotės gavo net šešis skirtingus fenotipus. Fenotipas – tai matomų augalo savybių rinkinys (augimo pobūdis, aromatas, kanabinoidų profilis), susiformuojantis genetikai sąveikaujant su aplinka. Mėgėjui tai nuotykis. Farmacijai – problema.
Aplinka
Daugiau kaip dešimt auginimo veiksnių kontroliuojama pasitelkiant dirbtinį intelektą ir nuotolinius jutiklius. Robotizuota platforma perkelia partijas per visą įrenginį, kad kiekviena augimo stadija gautų būtent jai reikalingas sąlygas.
Taip nueinama toli. Tačiau tabletės tikslumo taip dar nepasiekiama.
Aliejai ir biologinio prieinamumo spąstai
Aliejai dozavimo kontrolę gerokai pagerina. Geriamasis švirkštas yra pažįstamas ir paprastas būdas tiksliai atmatuoti apibrėžtą tūrį: nereikia nei svarstyklių, nei spėlionių. Tačiau ir šiuo atveju dozės nuoseklumas iš dalies priklauso nuo to, kaip vaistas vartojamas.
Čia svarbi biologinio prieinamumo sąvoka. Biologinis prieinamumas – tai dalis veikliosios medžiagos, kuri iš tiesų pasiekia kraujotaką ir gali sukelti poveikį. Kanabinoidai, absorbuojami per burnos kraujagysles, t. y. sublingvaliai (laikant po liežuviu), pasižymi gerokai didesniu biologiniu prieinamumu nei nuryti. Nurytas vaistas keliauja per virškinamąjį traktą ir kepenis, kur dalis kanabinoidų suskaidoma dar nepasiekus kraujotakos.
Todėl po liežuviu palaikytas aliejus ir per anksti nurytas aliejus nėra ta pati dozė, net jei švirkšte buvo lygiai tiek pat mililitrų. Skirtingos formos turi skirtingus netikslumo šaltinius:
- Biri žiedai – svyruoja ir kanabinoidų kiekis žiede, ir paciento pasverta masė.
- Aliejai – tūris atmatuojamas tiksliai, bet poveikis priklauso nuo vartojimo technikos.
- Dozavimo kapsulės garintuvams – iš anksto apibrėžta žiedo masė, todėl nebereikia sverti namuose.
Kokia gali būti kita kanabinoidų medicinos fazė JK
Daug žadančių žingsnių jau žengta. Storz & Bickel dozavimo kapsulės ir šios bendrovės garintuvams suteiktas IIa klasės medicinos prietaiso sertifikatas yra svarbūs žingsniai tikslesnio žiedų dozavimo link. Garinimas – tai kanapių kaitinimas iki temperatūros, kurioje išsiskiria kanabinoidai ir terpenai, bet medžiaga nesudega. IIa klasė – vidutinės rizikos medicinos prietaisų kategorija, kuriai privalomas nepriklausomos atitikties vertinimo įstaigos patikrinimas.
Glass Pharms siekia to paties tikslo ir kuria farmacines kanapėmis pagrįstų vaistų formas, tiek inhaliuojamas, tiek geriamąsias. Jos projektuojamos atsižvelgiant į dozės kontrolę ir paprastą naudojimą.
Tai svarbiau, nei gali atrodyti. Vokietijos ir Prancūzijos patirtis rodo, kad reguliuotojai vis dar nenoriai pripažįsta birų žiedą farmaciniu produktu. Tuo tarpu pacientai ir toliau renkasi žiedą, nes jiems jis veikia. Šias dvi pozicijas reikia suderinti, ir geresni vartojimo būdai yra kelias į tai. Ne atimant formą, kuria pacientai pasikliauja, o suteikiant reguliuotojams jų pageidaujamą kontrolę.
Jau turime licencijuotų vaistų, kuriuose kanabinoidai naudojami saugiai. Todėl kanapių medicina yra svarbios kelionės pradžioje, o ne pabaigoje. Šiandieninė rinka – ne augalo galimybių riba, o pamatas, ant kurio statoma toliau. Tolesnį potencialą atskleisti dabar geriausiai gali švietėjai ir reguliuotojai. Mūsų požiūris paprastas: vidutiniškumas netinka nei auginime, nei medicinoje.
Dažniausiai užduodami klausimai
Kodėl JK medicininės kanapės daugiausia remiasi THC ir CBD?
THC ir CBD augalas pagamina daugiausia, todėl šie kanabinoidai ištirti geriausiai ir juos lengviausia gaminti pastoviu kiekiu. Kitų junginių, pavyzdžiui, CBG ar THCV, natūraliai susidaro nedaug. Norint išauginti augalą, kuris juos patikimai išreikštų kiekvienoje partijoje, reikia daug selekcijos darbo, laiko ir investicijų į kontroliuojamą auginimą.
Kiek gali svyruoti kanapių žiedo dozė Jungtinėje Karalystėje?
JK leidžiama ±10 % kanabinoidų kiekio tolerancija nuo etiketėje nurodytos vertės, o pacientas žiedą dar sveria pats. Kai sumuojasi abu nuokrypiai, numatyta 50 mg THC dozė faktiškai gali būti nuo 40,5 mg iki 60,5 mg. Tai maždaug 20 % svyravimas į abi puses, neįskaitant prietaiso ar vartojimo technikos įtakos.
Kuo CBG ir THCV įdomūs medicinai?
Kanabigerolis (CBG) ir tetrahidrokanabivarinas (THCV) yra mažieji kanabinoidai, sulaukiantys vis daugiau mokslininkų dėmesio dėl galimo terapinio poveikio, pavyzdžiui, THCV tiriamas dėl įtakos apetitui ir medžiagų apykaitai. Mokslui jie žinomi dešimtmečius, tačiau ilgą laiką trūko kultivarų, kurie juos patikimai ir pakankamais kiekiais gamintų kiekvienoje derliaus partijoje.
Kodėl farmacijai audinių kultūros klonai tinka geriau nei sėklos?
Iš sėklų išaugę augalai net iš vienos pakuotės gali labai skirtis: vieno tyrimo metu iš tariamai vienalytės pakuotės gauti net šeši skirtingi fenotipai. Audinių kultūros klonai yra genetiškai identiški, todėl kiekviena partija auga iš vienodos genetinės bazės. Tai padeda sumažinti kanabinoidų kiekio svyravimus ir užtikrinti pastovesnį vaisto poveikį.
Ar kanapių aliejus visada suteikia tikslią dozę?
Geriamuoju švirkštu aliejaus tūrį galima atmatuoti labai tiksliai, tačiau poveikis priklauso nuo vartojimo būdo. Po liežuviu laikomas aliejus absorbuojamas per burnos kraujagysles, todėl jo biologinis prieinamumas didesnis. Per anksti nurytas aliejus dalinai suskaidomas kepenyse, tad net vienodas tūris gali lemti skirtingą faktinę dozę.
Kada medicininės kanapės JK vėl tapo legalios?
Kanapių tinktūras JK buvo galima skirti iki 1973 m., o kanapėmis pagrįsti vaistai į legalų skyrimą grįžo tik 2018 m. lapkritį. Ši 45 metų pertrauka paliko didelę klinikinio išsilavinimo spragą: net ir dabar endokanabinoidinė sistema dėstoma tik viename šalies universiteto medicinos studijų programoje.
Šaltiniai
- Government announces that medicinal cannabis is legal, UK Home Office / GOV.UK, 2018-10-11
- Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA, Nature, 1990-08-09
Lietuva